Die genetischen Grundlagen

Die nachfolgenden Seiten informieren über die genetische Architektur der Achalasie. Zudem werden der Aufbau und die Variabilität des menschlichen Genoms dargestellt. Es handelt sich um Hintergrundinformationen, um die Ziele von arc bzw. der geplanten molekulargenetischen Analysen besser verstehen zu können.

Allgemein lassen sich Krankheiten, deren Entstehung durch genetische Faktoren mitverursacht wird, anhand ihrer Vererbung unterteilen.

Dabei müssen monogene (ein Gen betreffend) von multifaktoriellen Erkrankungen unterschieden werden. Monogenen Krankheiten liegen stark durchschlagende, sog. hochpenetrante genetische Veränderungen (Mutationen) in einem Gen zugrunde. Hat ein Kind eine bzw. zwei Mutationen in einem Gen von einem bzw. beiden Elternteilen geerbt, wird es mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Erkrankung betroffen sein. Obwohl es eine kaum überschaubare Anzahl verschiedener monogener Krankheiten gibt, ist jede einzelne in der Allgemeinbevölkerung selten; Beispiele sind die Mukoviszidose oder die Duchennsche Muskeldystrophie.

Von den monogenen müssen die multifaktoriellen Krankheiten abgegrenzt werden. Hierbei handelt es sich um Erkrankungen, denen ein genetisch komplexer Vererbungsmechanismus zugrunde liegt; Beispiele sind der Bluthochdruck oder der Diabetes mellitus (Blutzuckerkrankheit). Genetisch komplex bedeutet, dass die Erkrankungen durch das gleichzeitige Vorliegen von Genveränderungen bzw. Risikovarianten in vielen unterschiedlichen Genen ausgelöst werden. Dabei ist das Gewicht bzw. die Effektstärke jeder einzelnen Gen- bzw. Risikovariante sehr unterschiedlich. In unterschiedlicher und individueller Kombination sowie in Wechselwirkung tragen sie zur jeweiligen Krankheitsdisposition bei. Die Erkrankung ist als Endzustand aufzufassen, zu dem auch nicht-genetische Faktoren beigetragen haben.

Für die Achalasie muss angenommen werden, dass es sich um eine multifaktorielle Krankheit handelt. Personen mit einem bestimmten genetischen Risikoprofil scheinen von der Achalasie häufiger betroffen zu sein. Zudem konnten für ganz seltene Achalasie-Formen, die im Rahmen von genetischen Syndromen auftreten, bereits verursachende Gene identifiziert werden. Von diesen sog. syndromalen Achalasie-Formen sind in der Regel Kinder und junge Erwachsene betroffen. Sie sind durch das Auftreten zusätzlicher und schwerwiegender Auffälligkeiten gekennzeichnet (siehe Übersicht von Gockel et al. (2010) Hum Genet 128: 353–346). Demgegenüber sind die zugrundeliegenden Risikogene für die häufigeren und isolierten Achalasie-Formen bislang nicht identifiziert.

Die Kenntnis der genetischen Risikofaktoren könnte aber dazu beitragen, die zellbiologischen Krankheitsvorgänge zu verstehen. Sie könnten wichtige Informationen für eine bessere Früherkennung, Prognose und Therapie liefern.

Die Gesamtheit der genetischen Information eines Menschen bzw. einer Person wird als Genom bezeichnet. Das Genom liegt in Form von 46 Chromosomen in den Kernen (Nucleus) menschlicher Zellen (Cell) vor (siehe erste Abbildung rechts, hier ist exemplarisch ein Chromosom dargestellt). Jeweils 23 der Chromosomen hat man von seiner Mutter und die übrigen 23 Chromosomen von seinem Vater geerbt.

Mit speziellen Präparationstechniken können Chromosomen unter dem Mikroskop sichtbar gemacht werden, wobei die Enden von Chromosomen Telomere und die mittleren Abschnitte Zentromere genannt werden. Die Chromosomen bestehen aus der stark kondensierten DNA-Doppelhelix (double helix), die sich um spezielle Eiweißkörper windet, die Histone (Histones) genannt werden.Die DNA ist aus 4 unterschiedlichen Basen (Base Pairs, abgekürzt A, C, G, T) aufgebaut, deren Abfolge bzw. Sequenz zwischen Menschen größtenteils identisch ist, aber auch Unterschiede aufweisen kann (siehe zweite Abbildung rechts). In der nächsten Abbildung ist beispielhaft ein Ausschnitt der DNA-Sequenz für 6 verschiedene Personen abgebildet. Die Sequenz unterscheidet sich an zwei Stellen, die man als SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms bzw. Einzelbasenaustausche) bezeichnet. Sie stellen die häufigsten und kleinsten Sequenzunterschiede bzw. Varianten zwischen Menschen dar. Beispielsweise tragen Franziska und Holger bei SNP 1 die Base A, wohingegen alle anderen Personen die Base C tragen. Demgegenüber tragen Boris und Ralf bei SNP 2 die Base A, wohingegen alle anderen Personen die Base T tragen. Die Ausprägung einer Variante wird auch Allel genannt. Demnach sind Franziska und Holger bei SNP 1 Träger von Allel A und die übrigen Personen Träger von Allel C. Bei der zweiten genetischen Variante sind Boris und Ralf Träger von Allel A, alle übrigen Personen sind Träger von Allel T.